【综述】肠道菌群在代谢手术机制研究中的现状与展望
编辑:管理员   发布时间:2018-08-16 16:06浏览量:141

文章来源:中华肥胖与代谢病电子杂志 ,2018, 4(1): 40-43.

作者:王福刚 白日星 闫文貌等

单位:北京天坛医院、首都医科大学


本文要点


RYGB可显著增加肠道菌群多样性, 而SG术前术后菌群多样性无显著差异

胃酸对口腔内及通过进食摄入的细菌杀灭作用减弱,这可能是两种手术后肠道菌群多样性增加的因素

关键词 肠道菌群 肥胖 代谢手术 胃旁路术 袖状胃切除术


肠道菌群是近年病因学的研究热点,肠道菌群的失调被认为与多种疾病的发生发展有密切关系[1,2]。研究表明,肥胖症患者、2型糖尿病患者、健康志愿者均由不同的肠道菌群组成[3,4],尽管饮食、地域等也可以小幅度的影响肠道菌群,但这种小幅度变化与肥胖、2型糖尿病及健康志愿者之间的不同相比,后者为主要影响[5]。Tremaroli V等[6]的动物实验研究结果表明:喂养未接受代谢手术肥胖患者粪便的小鼠比喂养代谢手术后肥胖症患者粪便的小鼠体脂量多26%~43%。该研究证实,肠道菌群的改变至少是代谢手术获益的一部分原因。目前关于代谢手术前后肠道菌群的对比研究较多,结果不一。本文侧重于代谢手术前后肠道菌群多样性、门水平肠道菌群改变,对本领域的研究现状和展望进行综述。


一、肠道菌群物种多样性


物种多样性是在种水平反映细菌种类多少的指标。Murphy R等[7]用宏基因测序的方法分别对比了7例袖状胃切除术(sleeve gastrectomy,SG)患者和7例胃旁路术(Roux- en-Y gastric bypass,RYGB)患者在代谢手术前后的细菌多样性的变化,结果显示RYGB可显著增加肠道菌群多样性, 而SG术前术后菌群多样性无显著差异。Palleja A等[8]研究13 例RYGB患者资料用同样的方法得出了相似的结论。Kong LC等[9]用16s rRNA测序的方法比较了30例肥胖患者RYGB 术前、术后3个月、术后6个月的肠道菌群多样性,证实术后3 个月、术后6个月肠道菌群多样性显著增加。RYGB术后肠道菌群多样性的增加也在动物实验中得到了证实[10]。与RYGB 相比,SG不改变胃肠道的正常解剖结构,只是单纯减少了食物的摄入,因此SG对肠道菌群有较小的影响。与RYGB不同, 目前对SG术后肠道菌群多样性变化的研究结果并不一致。Jahansouz C等[11]用16srRNA测序的方法在动物实验中得出了与Murphy R[7]相同的结论:SG术前、术后肠道菌群多样性无明显改变。Liu R等[12]和Guo Y等[10]分别在人类实验和动物实验中证实了SG术后肠道菌群多样性明显增加。RYGB 与SG术后肠道菌群多样性增加的机制目前仍不清楚,考虑到这两种手术方式都减少了胃酸的分泌,胃酸对口腔内及通过进食摄入的细菌杀灭作用减弱,这可能是两种手术后肠道菌群多样性增加的因素。


二、门水平肠道菌群改变


1.厚壁菌门

厚壁菌门是肠道菌群中最常见的细菌门类之一,其在肠道菌群中所占比例高达47.2%,厚壁菌门中大多数细菌为厌氧菌,其次为兼性厌氧菌和需氧菌[13]。根据现有的临床实验[14]和动物实验[10,11],SG术后厚壁菌门比例明显降低;而RYGB术后厚壁菌门比例的降低也在多个研究中得到了证实[13,15,16]。尽管多数研究证实代谢手术后厚壁菌门比例降低,Zhang X等[17]却在动物实验中发现十二指肠空肠转流(duodenal-jejunal bypass,DJB)术后厚壁菌门比例升高,但受限于较小的样本量及16s rRNA检测方法,此研究可靠度并不高,因此DJB对于肠道菌群的影响还需要大样本、宏基因测序方法进一步探索。另有较多研究显示代谢手术前后厚壁菌门并无显著差异,但这些研究均在厚壁菌门以下的水平探索了菌群变化。Clostridia是厚壁菌门中的梭菌纲,Clostridia纲的所有细菌均为专性厌氧菌。目前文献对于Clostridia的报道并不一致。Guo Y等[10]在动物实验中证实了SG及RYGB 术后Clostridia比例升高,作者认为Clostridia的增高与RYGB 术后肠道内溶解氧增加及酸度降低有关。而Zhang H[18]等却得到了相反的结果。Prausnitzii属于厚壁菌门中的Clostridia 纲,是人类肠道菌群中最常见的菌种之一,约占肠道菌群数量的5%左右。Prausnitzii可以通过发酵膳食纤维产生丁酸盐和短链脂肪酸[19]。肠道Prausnitzii水平的降低被证实与肥胖、哮喘和重度抑郁等多种疾病有着密切关系[20-22]。目前对于Prausnitzii的研究结果并不一致,Furet J等[23]用16srRNA测序的方法证实了RYGB术后Prausnitzii比例升高,同时作者证实Prausnitzii可以降低肥胖患者的低度炎症反应。Grassler J[13]和Palleja A[8]使用宏基因测序的方法得到了相反的结果。但关于代谢手术后Prausnitzii的变化也仍需要大样本研究进一步证实。


2.拟杆菌门

厚壁菌门和拟杆菌门是肠道菌群中比例最高的2个细菌门类,二者总和占细菌总量的90%左右,拟杆菌门占细菌总量的比例可高达46.9%[10,13]。在外界环境中,拟杆菌对酸的抵抗力较弱,适合在中性或弱碱性的环境中生存[24]。目前关于SG手术对于拟杆菌门影响的报道较少,且结果不一致。Murphy R[7]和Jahansouz C[11]分别在临床实验和动物实验中证实了SG术后拟杆菌门比例明显增高。而Medina DA等[25] 却在临床实验中得出了相反的结果。RYGB是减重手术的金标准术式,因此其对肠道菌群的影响得到了更多的关注。目前更多的文献报道了RYGB术后拟杆菌门比例增高[10,16,25-27], 也少数文献认为RYGB术后拟杆菌门比例降低[7,13,15]。Zhang X等[17]探索了DJB手术对于拟杆菌门的影响,证实DJB术后肠道拟杆菌门比例明显降低。部分文献未发现代谢手术前后拟杆菌门的显著改变,却在门水平以下证实了属于拟杆菌门的某些肠道细菌的改变。例如Bacteroides[6,9]、Prevotella[6] 和Thetaiotaomicron[8,12]在代谢手术后显著增加。尽管代谢手术对于肠道拟杆菌门的影响仍不清楚,但是现有文献的证据更多支持代谢手术后拟杆菌门比例增高。代谢手术后拟杆菌门比例的增高可能与术后肠道的pH值增高有关。


3.变形菌门

变形菌门的所有细菌均为革兰氏阴性菌,以兼性厌氧菌为主,其次为厌氧菌,是肠道内的第三大菌群,占肠道所有细菌总量的3%左右[13]。关于代谢手术对于变形菌门的影响,文献报道较为一致,多数研究证实代谢手术后变形菌门所占比例增高[6,8,10,13,15,18,25,27]。目前只有一个研究显示了代谢手术后变形菌门比例降低[16],较小的样本量(4例)和16srRNA测序的实验方法影响了此研究的可信度。Escherichia 属于变形菌门、γ-变形菌纲。Medina DA[25]和Kong LC[9]证实代谢手术可显著提高肠道Escherichia的比例,作者认为Escherichia的增加与RYGB术后的饥饿状态有关,因为饥饿状态下Escherichia可以帮助宿主获取更多能量[28]。Chen H 等[26]进行了类似的研究却得出了完全相反的结果,同时作者证实Escherichia与炎症因子呈现正相关关系,Escherichia 随 着RYGB术后炎症因子的减少而减少。Citrobacter与Escherichia同样属于变形菌门、γ-变形菌纲,是一种革兰氏阳性兼性厌氧菌。少数研究证实代谢手术后肠道Citrobacter 的比例显著增高[6,13,25],这些研究未对Citrobacter的增高原因作进一步解释。部分文献证实了代谢手术后γ-变形菌纲的显著增加[10,15,18],Zhang H等[18]认为RYGB术后肠道pH的增加和溶解氧的增加导致了γ-变形菌纲的增加。


4.放线菌门

放线菌门是革兰氏阳性菌,是肠道五大菌群之一,占肠道菌群总数量的2%左右[13]。放线菌对弱酸环境有较高的抵抗力[24]。多数文献认为SG术后放线菌门无明显改变,仅个别研究发现SG术后放线菌门的比例升高[10]。关于RYGB对于放线菌门的影响,文献报道并不一致,Grassler J[13]和郎敏[16]分别用宏基因测序和16s rRNA测序的方法证实肥胖症患者RYGB术后放线菌门的比例明显降低,而Murphy R[7]使用宏基因测序的方法却得到了相反的结果。Bifidobacterium 属于放线菌门,革兰氏阳性菌,是哺乳动物口腔、消化道的常见细菌。部分Bifidobacterium是益生菌,食用益生菌可以改善溃疡性结肠炎的缓解率[29]。多数研究证实代谢手术后肠道Bifidobacterium明显减少[9,14,23],这些研究认为RYGB术后肠道pH的升高导致了Bifidobacterium的减少。Chen H等[26]进行了类似的研究,得出了相反的结果,作者认为肠道Bifidobacterium的增多可以改善肠道黏膜的屏障功能,从而减轻肥胖患者的低度炎症反应。关于代谢手术对于放线菌门的影响的研究结果不一致,但是目前多数研究还是倾向代谢手术后放线菌门比例降低。代谢手术需切除大部分胃,导致胃酸分泌减少,使得小肠内的pH值升高,pH的升高可能会抑制放线菌的生长[24]。


5.疣微菌门

疣微菌门与上述4种菌门共同组成了肠道五大菌群系统,疣微菌门在肠道菌群中所占比例为2%左右[13]。疣微菌门是一种与人类新陈代谢有密切关系的菌群,与肥胖症及2型糖尿病的发生和发展有密切关系[30,31]。目前关于代谢手术对疣微菌门的影响,部分研究的结果无统计学差异,另有部分研究证实代谢手术后疣微菌门比例明显增加。Grassler J等[13] 用宏基因测序的方法证实了肥胖症患者RYGB术后疣微菌门从术前的0.65%升高到术后的5.37%,比例增加了将近10倍。Liou AP等[27]用16s rRNA测序的方法得出了相同的结果, 同时作者在属水平证实了Akkermansia的增多。Akkermansia 的增多也在Medina DA[25]、Palleja A[8]和Yan M[32]等的研究中得到了证实。Zhang H等[18]用16s rRNA测序的方法在纲水平证实了RYGB术后Verrucomicrobia比例升高。代谢手术后疣微菌门比例升高的机制目前仍不清楚,推测原因可能是疣微菌门对于肠道内营养相对缺乏有更好的适应。代谢手术后由于患者进食量的减少导致了肠道内营养物质的相对缺乏, 而疣微菌门中的部分菌类可使用肠粘膜粘液作为营养来源,从而导致了这种细菌比例的增高[33]。


6.其他细菌

梭杆菌门是革兰氏阴性杆菌,口腔内的菌群之一。相对于肠道内的五大菌门系统,梭杆菌门是肠道内的小类菌群,因此只有较少的研究关注了梭杆菌门的变化。目前关于代谢手术对梭杆菌门的影响,大部分研究的结果无统计学差异,小部分研究证实代谢手术后梭杆菌门比例明显升高[8,10,13],但其机制目前仍不清楚。梭杆菌门是口腔内的常驻菌群,代谢手术减少了胃酸的分泌,导致胃酸对口腔来源的梭杆菌门杀灭作用减弱,这可能是代谢手术后梭杆菌门比例升高的原因之一。古生菌是肠道内的小类菌群,不属于任何菌门,而且古生菌需要特殊的检测方法,因此较少的研究关注了这种细菌。Zhang H等[18]证实了RYGB术后古生菌中的产甲烷菌比例明显降低,作者认为产甲烷菌比例的降低是RYGB手术的获益机制之一,因产甲烷菌能利用氢产生甲烷,与厚壁菌门中的普氏菌属协同消化难消化的多糖,从而增加能量的利用。Grassler J等[13]报道了RYGB术后古生菌中的Kansassi的比例降低,但是作者并未对结果进行解释。


三、总结与展望


肠道菌群是人体内的一个复杂的生态系统,受饮食、地域、个体差异等多种因素的影响[5]。目前的研究多以单中心、小样本、16s rRNA测序的方法为主,因此,各个研究的结果难免不同,甚至有较大的差别。而且多数研究只是证实了代谢手术改变肠道菌群的现象,具体这种现象产生机制及随之产生的影响并没有深入研究。已经有许多研究证实肥胖症和2 型糖尿病的发生发展与肠道菌群的改变有密切的关系[3,4],并且有文献报道:喂养未接受代谢手术肥胖患者粪便的小鼠比喂养代谢手术后肥胖患者粪便的小鼠体脂量明显增多[6]。因此,肠道菌群的改变或许是代谢手术获益的机制之一。关于代谢手术对于肠道菌群的影响,需要大样本、多中心、宏基因测序的方法进一步的证实;另外还需要针对一些特定细菌类型进行有针对性的研究。



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排版|郭菲菲

编辑|郭菲菲 范美龄


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