糖尿病对良性前列腺增生患者下尿路症状影响的Meta分析
编辑:管理员   发布时间:2017-09-01 08:17浏览量:202

中华肥胖与代谢病电子杂志2017年5月第3卷第2期

李华福,谢群等 中华肥胖与代谢病电子杂志


良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是由前列腺腺体增生而引起下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS)的一类疾病。年龄、性激素、饮食、糖尿病、肥胖症和遗传因素等与BPH的发生密切相关[1]。糖尿病是一种常见的慢性疾病,国际糖尿病联盟统计的数据表明,2013年全球20~79岁糖尿病患者高达3.82亿,预计到2035年,该人数将增加至5.92亿[2]。糖尿病导致的血管损伤和动脉粥样硬化会导致前列腺相对缺血区的缺血程度加重,且胰岛素样生长因子会增加前列腺增生和前列腺癌的发生风险。但在临床观察中,糖尿病是否会加重BPH患者的下尿路症状仍存在争议:Bang等[3]的研究表明,合并有糖尿病的BPH患者的下尿路症状较单纯BPH患者更明显;而Boon等[4]的研究表明,合并有糖尿病的BPH患者的下尿路症状问卷评分(international prostate symptom score questionnaire,IPSS)低于单纯BPH患者。为此,本研究通过Meta分析来寻找证据,以探究糖尿病对BPH下尿路症状的影响。


资料与方法


一、纳入标准与排除标准


(一)研究类型


严格设计的病例对照研究(包括巢式病例对照研究),文献中需提供总前列腺体积(total prostatevolume,TPV)、IPSS和最大尿流率(maximum urinary flow rate,Qmax)数据。TPV是衡量前列腺增生最直观的指标,IPSS是目前国际上公认的判断BPH严重程度的最佳指标;Qmax是反映受试对象解尿时膀胱和尿道功能综合结果的指标[5]。


(二)研究对象


病例组为合并有糖尿病的前列腺增生患者,所有患者均符合美国糖尿病协会(ADA)推荐的糖尿病诊断标准[6];对照组为不合并糖尿病的前列腺增生患者。


(三)排除标准


(1)重复发表的文献;(2)数据不完整、资料分析方法有误的文献;(3)只有摘要而无法获取数据的文献;(4)观察性流行病学研究报告规范(strengthening the reporting of observational studies in epidemiology,STROBE)[7]评分低于17.5分的文献。


二、检索策略


中文以“糖尿病”“良性前列腺增生”“下尿路症状”,英文以“diabetes mellitus”“benign prostatic enlargement”“benign prostatic hyperplasia”“prostate”和“lower urinary tract symptoms”为检索词。计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库和万方数字化期刊全文数据库,检索时限为建库至2017年2月。同时手工检索相关杂志。


三、数据筛选和资料提取


由2位研究者独立筛选文献和提取资料,当意见不统一时,由第3位研究者决定。资料提取内容包括:(1)一般资料:第一作者姓名、发表日期、文献来源、设计类型、样本量;(2)研究特征:研究对象的年龄、组间的基线可比性;(3)研究指标:TPV、IPSS、Qmax。


四、质量评价


采用STROBE评分系统对文献进行质量评价。STROBE评分系统共有22条打分项目[8],每项得分为0、1和2分(0分表示文中并未提及相关内容;1分表示文中仅提及相关内容,并未详细阐述;2分表示文中详细解释相关内容),满分为44分。将评分<17.5分的纳入文献视为质量较低文献,17.5~35分为质量中等文献,35~44分为质量较高文献。


五、统计学方法


采用Stata 12.0软件对TPV、IPSS和Qmax进行Meta分析。纳入研究间的异质性分析采用χ2检验,结合I2衡量异质性的大小。若I2≤50%,表明各研究间异质性较小,采用固定效应模型进行Meta分析;反之,采用随机效应模型进行Meta分析,并结合Galbraith图进行异质性检验,找出异质性的来源,予以纠正。采用漏斗图法对纳入研究是否存在发表偏倚进行判断,并行Begg和Egger检验以进一步评估发表偏倚。采用Stata软件通过逐一剔除的方法对纳入研究进行敏感性分析,观察总合并效应量的变化以判断Meta分析的结果是否稳定。


结 果


文献检索筛选流程和结果详见图1。由图1可见初检获得文献10 940篇,去重和排除掉与主题不相符的文献后获得文献83篇;通过进一步阅读全文,排除动物实验、综述、Meta分析、个案报道和与主题不相符的文献后,筛选出文献66篇;再按照纳入和排除标准进行筛选,最终纳入8篇文献[3-4,9-14]。



一、纳入研究的基本特征和质量评价


纳入研究的基本特征详见表1。由表1可见文献来源于韩国、澳大利亚、荷兰、美国、德国和中国;6篇文献为病例对照研究,2篇文献为巢式病例对照研究。8篇文献共纳入11 407例前列腺增生患者,其中1 630例为合并有糖尿病的BPH患者,9 777例为不合并糖尿病的BPH患者。



二、Meta分析结果


(一)TPV与糖尿病的关系


1.TPV与糖尿病关系的Meta分析:纳入文献中有7篇[3-4,9-10,12-14]涉及到糖尿病BPH组和非糖尿病BPH组的TPV数据,故对这7组数据进行合并分析,结果表明各研究间存在较大的异质性(I2=64.1%,P=0.010),遂采用随机效应模型进行Meta分析,结果详见图2。由图2可见糖尿病BPH组患者的TPV明显大于非糖尿病BPH组患者(P<0.05)。



2.异质性检验:采用以点来表示各研究的Galbraith图来进行异质性检验,结果详见图3。由图3可见每个研究对整体的异质性影响较小。



3.发表偏倚:将纳入的7篇文献进行漏斗图分析,可见漏斗图稍不对称(图4)。进一步行Begg和Egger检验,发现无发表偏倚可能(图5)。




4.敏感性分析:采用逐一剔除的方法进行敏感性分析,结果表明排除单篇文献后的合并效应值RR波动在3.51~5.40之间,与总合并效应值基本一致。


(二)IPSS评分与糖尿病的关系


1.IPSS评分与糖尿病关系的Meta分析:纳入文献中有7篇[3-4,9,11-14]涉及到糖尿病BPH组和非糖尿病BPH组的IPSS评分情况,故对这7组数据进行合并分析,结果表明各研究间异质性较大(I2=93.9%,P=0.000),遂采用随机效应模型进行Meta分析,结果详见图6。由图6可见糖尿病BPH组患者的IPSS评分明显高于非糖尿病BPH组患者(P<0.05)。



2.异质性检验:采用以点来表示各研究的Galbraith图来进行异质性检验,结果详见图7。由图7可见异质性主要来源于Berger等[9]、Michel等[11]和Xie等[14]的研究。



3.亚组分析:将7篇文献分别按照人种的不同进行亚组分析,可见亚组内各个研究间异质性较大(图8)。亚组分析结果表明,黄种人糖尿病BPH组患者的IPSS评分明显高于非糖尿病BPH组患者(P<0.05),而白种人糖尿病BPH组患者的IPSS评分与非糖尿病BPH组患者相比,差异无统计学意义(P>0.05)。



4.发表偏倚:将纳入的7篇文献进行漏斗图分析,可见漏斗图不对称(图9)。进一步行Begg和Egger检验,发现无发表偏倚可能(图10)。




5.敏感性分析:采用逐一剔除的方法进行敏感性分析,结果表明排除单篇文献后的合并效应值RR波动在2.79~4.02之间,与总合并效应值基本一致。删除由Galbraith图判断的主要异质性来源的研究[9,11,14]后,RR=1.99(95%CI[0.66,3.31],P<0.05),提示本次研究结果不够稳定。


(三)Qmax与糖尿病的关系


1.纳入文献中有6篇[3-4,9-12]涉及到糖尿病BPH组和非糖尿病BPH组的Qmax情况,故对这6组数据进行合并分析,结果表明各研究间存在中等程度的异质性(I2=53.7%,P=0.056),遂采用随机效应模型进行Meta分析,结果详见图11。由图11可见糖尿病BPH组患者的Qmax明显低于非糖尿病BPH组患者(P<0.05)。



2.异质性检验:采用以点来表示各研究的Galbraith图来进行异质性检验,结果详见图12。由图12可见异质性主要来源于Bang等[5]的研究。



3.亚组分析:将6篇文献分别按照人种的不同进行亚组分析,亚组分析结果详见图13。由图13可见,针对黄种人研究的各文献间不存在异质性(I2=0.0%,P=0.817),黄种人糖尿病BPH组患者的Qmax与非糖尿病BPH组患者相比,差异无统计学意义(P>0.05);而针对白种人研究的各文献间异质性较大(I2=89.5%,P=0.000),Meta分析表明白种人糖尿病BPH组患者的Qmax明显低于非糖尿病BPH组患者(P<0.05)。



4.发表偏倚:将纳入的6篇文献进行漏斗图分析,可见漏斗图稍不对称(图14)。进一步行Begg和Egger检验,发现无发表偏倚可能(图15)。




5.敏感性分析:采用逐一剔除的方法进行敏感性分析,结果表明排除单篇文献后的合并效应值RR波动在–1.34~–0.72之间,与总合并效应值基本一致。删除由Galbraith图判断的主要异质性来源的研究[5]后,RR=–1.2(95%CI[–1.70,–0.87],P<0.05),提示本次研究结果较稳定。


讨 论


Meta分析是应用于现代科学研究中的特定设计和统计学方法,能够广泛收集具有相同研究目的的多项独立研究资料并对其进行结果再分析,以最终作出客观全面真实可靠的综合性结论。本研究纳入1 630例合并有糖尿病的BPH患者和9 777例非糖尿病BPH患者,得出糖尿病BPH组患者的下尿道症状(IPSS、Qmax和TPV)较非糖尿病BPH组患者更为显著的结果。

IPSS评分是目前判断BPH患者下尿路症状严重程度的重要指标之一,能够反映患者的生活质量[15]。亚组分析结果表明,黄种人糖尿病BPH患者的IPSS评分明显高于非糖尿病BPH患者,说明糖尿病可能加重BPH组患者的下尿路症状,原因可能为:高糖血症可以引起平滑肌和神经元细胞溶质内的游离钙离子增多,导致交感神经活性增强,从而使前列腺平滑肌收缩活动增强和膀胱括约肌功能亢进[16];糖尿病能使膀胱逼尿肌传入通路轴突运输的神经生长因子失活,且高糖血症可使产生过度的氧自由基损害逼尿肌。这些因素均可能导致下尿路症状的加重[17-18]。

另外,本Meta分析的亚组分析表明,白种人糖尿病BPH组患者的Qmax明显低于非糖尿病BPH组患者,说明糖尿病可能会降低BPH患者的Qmax。Qmax降低提示膀胱逼尿肌收缩功能减弱或膀胱颈、尿道出口狭窄或梗阻[15],导致该现象产生的原因为:糖尿病能降低膀胱逼尿肌的顺应性;高糖水平能使膀胱逼尿肌肥大,并使其功能受到影响[19];糖尿病能引起外周神经障碍,继而增加膀胱的敏感性和逼尿肌的不协调运动[20]。

此外,本Meta分析还表明,糖尿病BPH患者的TPV明显大于非糖尿病BPH患者。导致糖尿病患者TPV增大的原因为:(1)胰岛素是一种促生长因子,能使细胞增殖。体外细胞实验和动物实验均已证实,胰岛素可以通过信号转导机制促进前列腺细胞的增生[21];(2)糖尿病患者往往存在胰岛素抵抗,胰岛素抵抗可使患者体内的胰岛素分泌量增多,过多的胰岛素可以与前列腺细胞上的胰岛素样生长因子受体结合而使前列腺腺体增生[22];(3)过多的胰岛素能使游离的性激素结合球蛋白水平降低,从而使更多的雄激素进入到前列腺细胞中,继而导致前列腺腺体增生和细胞肿大[23];(4)越来越多的研究证实,炎症在前列腺增生的发展中发挥着重要作用[24],糖尿病导致的全身炎症和氧化应激状态会引起前列腺腺体增生[25]。

本Meta分析结果尚存在局限性,原因如下:(1)纳入研究只有2篇属于巢式病例对照研究,其他6篇属于病例对照研究,研究质量参差不齐,异质性较大,故有待于纳入更多同质性较强的研究以得到更为科学客观的结果;(2)研究对象有待于进一步细化,本研究纳入的研究对象包括亚洲人种和欧洲人种,人种存在差异,且研究对象的糖尿病患病时间也存在差异,故可能导致了较大的异质性;此外,BPH患者的下尿路症状还可能受到众多因素的影响,包括年龄、吸烟、饮酒和生活方式等[26],混杂因素较多。因此,为了更客观科学地反映糖尿病对TPV、IPSS和Qmax的影响,我们有理由根据患者人种、糖尿病患病时间和其他混杂因素的不同来对患者进行更为细致的亚组分析。


参考文献(略)


图文编辑:姜舒文,赵蕾